Com o sucesso de O Espetacular Homem-Aranha, as atenções começam a se voltar para o segundo filme, no qual reviravoltas importantes devem acontecer com o herói (Andrew Garfield). Emma Stone, intérprete de Gwen Stacy, já tinha declarado que gostaria que sua personagem morresse na sequência, para manter a fidelidade à história original, e talvez seu pedido tenha sido atendido, já que foi confirmada a presença de Mary Jane Watson em O Espetacular Homem-Aranha 2.

Na história original, Mary Jane só aparece na vida de Peter Parker depois que a primeira namorada do herói morre em um acidente. Esta já tinha sido a personagem feminina principal na primeira trilogia do Homem-Aranha, quando foi interpretada por Kirsten Dunst. Agora, a principal candidata para viver Mary Jane é Shailene Woodley, que surpreendeu com a excelente atuação no drama Os Descendentes, ao lado de George Clooney. Woodley foi indicada ao Globo de Ouro por esse papel, e ganhou o prêmio de revelação de 2012 no Festival de Cannes.

Outro personagem que pode aparecer na nova trilogia é Harry Osborn (interpretado por James Franco no original). Electro pode ser o vilão escolhido, de acordo com a revista Variety. O Espetacular Homem-Aranha 2 está previsto para 2014.